Skifs gjorde scendebut redan som barn i pappa Anders lokalrevy hemma i Vansbro. 1962 bildade han popbandet Slam Creepers, vilka vann Sveriges Radios Popbandstävling 1966. Inspirationen kom vid denna tid från bland andra Little Richard och Steve Winwood i Spencer Davis Group.[2] Efter några år med turnéer och skivinspelningar upplöstes gruppen 1969 och Skifs sökte sig nya vägar som artist.[2] Tillsammans med Eva Rydberg och Lasse Kühler fick Skifs utveckla sin komiska ådra. Trion Rydberg, Kühler och Skifs turnerade i folkparkerna under två somrar, uppträdde på Berns och gjorde flera egna TV-shower i början av 1970-talet.

1972 bildades rockbandet Blåblus med Skifs vid sångmikrofonen. Bandets största framgång var en cover på Hooked on a Feeling som låg etta på Billboard-listan i USA 1974. I den svenska Melodifestivalen 1975 framförde han bidraget Michelangelo, som slutade på femte plats. Skifs lämnade Blåblus 1976 och satsade på en solokarriär. Tillsammans med Bengt Palmers skapade han hits som "Härligt härligt, men farligt farligt", "I mörkret med dig" och "Fångad i en dröm" med flera. Han vann den svenska Melodifestivalen 1978 och 1981.

Under 1980-talet hade Skifs stora framgångar med egna shower på Hamburger Börs i Stockholm. Han gjorde huvudrollen i musikalen Spök som blev en långkörare på Maximteatern 1981–1983. 1986 samlade han för första gången sina vänner och kolleger till showen Badrock på Öland. Badrock blev en tradition som pågick varje sommar under 7 år. 1987 fick Björn Skifs och Bengt Palmers en förfrågan från SF om att skriva ett filmmanus, resultatet blev actionkomedin Strul 1988 med Skifs i huvudrollen. Strul sågs av 789 000 biobesökare, vilket gör den till en av de mest sedda svenska filmerna vid denna tid.[3] Palmers och Skifs gjorde ytterligare två långfilmer Joker 1991 och Drömkåken 1993, även de framgångsrika med 549 000 respektive 573 000 besökare på biograferna.[3] Andra framgångar under 1990-talet var musikalerna I hetaste laget på Cirkus i Stockholm och Guys and Dolls på Oscarsteatern. Sommaren 2000 var det dags för showen Speldosa - ett musikaliskt Vasalopp på Olnispagården i Sälen. Speldosa blev en framgång och spelades under ytterligare två somrar.

Under 2000-talet har Skifs mer och mer återgått till sångkarriären. Han gjorde skivcomeback med albumet Back on Track 2000 och hamnade på Svensktoppen med låten Håll mitt hjärta som låg på listan i 142 veckor. En annan stor framgång var albumet Decennier - sånger från en annan tid 2004 där Skifs gjorde covers på gamla schlagers från 1940-talet. Skifs bor i Haninge, Stockholms län tillsammans med koreografen Pernilla Skifs och två gemensamma barn.

Den 6 juni 2008 offentliggjordes att Skifs fått medaljen "Litteris et Artibus", som utdelas för konstnärliga insatser inom främst musik, scenisk framställning och litteratur 

Våren 2010 sätter Skifs upp en ny show på Cirkus i Stockholm.

Den 3 februari 2010 släpper Björn skivan "Da Capo" med nytolkningar på sina gamla hits. Det finns med en nyskriven låt på skivan.